病例表述
一例青少年发病的成人糖尿病（MODY-11）新位点突变报道
摘自《中华内分泌代谢杂志》，第34卷第8期第-页
中国青少年糖尿病人口持续增长，青少年成人起病型糖尿病（MODY）患病人数已逾百万。MODY作为单基因糖尿病，发病年龄与1型糖尿病重叠，临床表现与2型糖尿病类似，诊断周期长，易误诊误治，防治形势严峻。因此，提高MODY认识，正确分型并提高诊治率对于糖尿病精准化个体治疗有着重要的公共卫生意义。该病例介绍了以糖尿病酮症起病的17岁女性为先证者的MODY11家系，发现B淋巴细胞激酶（BLK）基因存在杂合突变（c.CT）及BLK蛋白表达减少。
MODY是一组由基因突变导致胰岛b细胞分泌胰岛素功能障碍所致的单基因糖尿病。欧洲流行病学调查显示MODY占整个糖尿病人群的1-2%。研究显示儿童中MODY患病率为21-45例/百万人，成人MODY患病率为例/百万人。糖尿病诊断年龄小于45岁的人群中5%为MODY，其中80%个体被误诊为1型或2型糖尿病。迄今为止，根据MODY致病基因的不同，已确立14个MODY亚型。MODY分型多，前6中亚型占欧洲高加索MODY人群85%以上，而中国MODY人群只占5%不到。有研究发现中国MODY患者GCK突变患病率达10.4%，MODY2型是中国最常见的MODY糖尿病亚型。
MODY的临床诊断主要是根据发病年龄早（25岁或之前），常染色体显性遗传，虽然存在胰岛β细胞功能缺陷，但短期内不依赖胰岛素治疗。由于MODY临床表现与1型和2型糖尿病存在着较大重叠，以及临床医生对MODY认识不足，常常导致其被误诊。正如本例患者因为青少年酮症起病，所以最早被误诊为1型糖尿病。此外，不同MODY亚型的致病基因不同，导致其临床特征各不相同，呈现显著的异质性和多样化（表1）。许多经基因检测确诊为MODY的患者并不符合前述的诊断标准，从而大大增加了从临床诊断MODY的难度。这使得MODY的最终确诊需要依赖于基因检测。
本例患者即通过基因检测最终确诊为B淋巴细胞激酶（BLK）突变导致的MODY11，并发现该突变是国内外未见报道的一个新型突变。MODY11最早是在年经Borowiec等证实由BLK基因突变所致的MODY亚型。BLK基因编码一种Src原癌基因家族的非受体酪氨酸氨酸激酶，通过上调转录因子PDX1和NKX6.1促进胰岛β细胞合成和分泌胰岛素。因此BLK基因突变，可导致胰岛素合成和分泌缺陷，引发高血糖。MDOY11罕见，在MODY中的占比小于1%。目前全世界报道的病例家系及相关的研究较少，对其认识也有限。现有的研究显示，与其它已知的MODY亚型相比，多数MODY11患者临床表现为超重或肥胖。此外因为BLK基因主要参与B淋巴细胞受体信号转导及B淋巴细胞增殖，一些MODY11患者可同时合并系统性红斑狼疮。
MODY的治疗取决于特定的致病基因，即“病因选择治疗”（图1）。MODY11的特点为高血糖，多数患者超重，血清胰岛素相对不足，并表现为其他代谢异常。由于该亚型出现高血糖的机制主要是胰岛素分泌不足，所以在饮食治疗之外，可以应用磺脲类药物，也可使用糖苷酶抑制剂或二甲双胍，必要时应用胰岛素。此例患者使用艾塞那肽/预混胰岛素、格华止、拜糖苹三联治疗后血糖控制良好。
需要注意的是，即使通过基因检测，仍有许多MODY患者未能找到致病基因（MODY-X）。对那些符合MODY临床诊断的患者，如果只做目前已知MODY亚型的基因检测，结果为阴性，并不能完全排除MODY可能。
表1MODY不同亚型和临床特点
目前有关MODY临床特征和致病基因的认识主要来自国外研究。现有的研究表明不同国家、不同种族间各亚型MODY的分布情况存在很大差异。由于我国MODY的研究起步相对较晚且十分有限，因此MODY在我国的流行状况、致病基因分布和临床特征并不明确。这也使得我国MODY的及时正确诊断面临着严峻的挑战。期待开展更多国人MODY相关的研究，解决我国MODY的筛查和诊断等重要问题。该病例报道先证者的病史采集详细，基因检测结果显示BLK基因碱基突变，首次报道了BLK基因位胞嘧啶突变为胸腺嘧啶，WB结果也进一步印证了BLK蛋白表达的减少，提示该突变是引起患者以及该家系发生糖尿病的原因，对完善我国MODY的特点有重要意义。但仅对家系部分糖尿病患者进行了自身胰岛抗体检测和BLK蛋白分析，而且比较遗憾患者其他家族成员均拒绝进行基因检测。
图1MODY常见亚型和治疗方案选择
摘自Diabetologia.;60(5):–.
综上，不同MODY亚型的病因学、临床表现和治疗方法各有不同。相信随着基因组学、蛋白质组学、代谢组学及其它分子生物学研究技术等的不断进步和发展，基础和临床医学研究不断地深入和开展，将为患者提供更好的个体化治疗，并对患者家属风险评估和遗传咨询发挥更多的指导作用。
※年4月上月刊
编辑小组成员：傅晓莹，李霞，汤佳珍，滕晓春，谢超，周薇薇（按姓氏拼音排名）
中国医师协会内分泌代谢分会协同青年委员会将在
